Los telómeros son los extremos de nuestros cromosomas. Su acortamiento o pérdida está relacionado con el envejecimiento y aparición de enfermedades de mayor prevalencia en edades avanzadas, como las enfermedades cardiovasculares, diabetes, neurodegenerativas o el cáncer.

El envejecimiento

El envejecimiento es un estado morfológico y fisiológico que comienza a nivel celular, debido a la pérdida de forma, salud, regeneración y capacidad de adaptación a su medio, acercándola así a la muerte.

La longevidad, como bien sabes, es muy variable entre especies. Desde insectos con apenas unos días de vida es estado adulto, ratones con una esperanza máxima de 3 años hasta tortugas que superan el centenario.

En los seres humanos, nuestra esperanza de vida media es de unos 85 años, aunque la persona más longeva confirmada ha sido la francesa Jeanne Louise Calment con 122 años.

La longevidad de una persona se determina por dos factores principalmente:

Genes: la calidad de nuestro genoma determinará el correcto funcionamiento de nuestro cuerpo, así como la probabilidad de sufrir determinadas enfermedades.

Ambiental: Nuestro estilo de vida y el ambiente en que nos movemos componen nuestro ambioma. Pueden aumentar o disminuir la predisposición a determinadas enfermedades y, por tanto, alterar nuestra longevidad.

«Se estima que nuestro proceso de envejecimiento está condicionado en un 30% por nuestro genoma y un 70% por nuestro ambioma».

 

Los telómeros y la replicación del ADN

Los extremos de nuestros cromosomas presentan secuencias repetidas en tándem miles de veces. Estas secuencias confieren protección frente a la pérdida de información.

Telómeros marcados en fucsia. Los telómeros y el envejecimiento
Telómeros marcados en fucsia. Los telómeros y el envejecimiento

Células con idéntica información genética

Cuando nuestras células se dividen para crear nuevas células, tienen que copiar su ADN completo, con el fin de que este se herede a las células hijas. Piensa que todas y cada una de las células de tu cuerpo, que se estiman en varios billones, presentan una copia idéntica del ADN. Por tanto, realizamos estas copias varios millones de veces a lo largo de nuestro crecimiento y lo seguimos haciendo en la edad adulta, ya que nuestros tejidos se renuevan constantemente.

Este proceso para copiar la información de ADN se denomina replicación y constituye uno de los 3 procesos fundamentales del Dogma Central de la Biología Molecular.

Dogma central de la Biología Molecular
Dogma central de la Biología Molecular

 

El proceso de replicación de ADN

Para copiar la secuencia de ADN, nuestras células disponen de una enzima llamada ADN polimerasa. Nuestra molécula de ADN de doble cadena se abre y esta enzima va leyendo una de las hebras del ADN y sintetizando la hebra complementaria.

Los telómeros y el envejecimiento 1

La familia de proteínas de ADN polimerasas hacen un trabajo impecable. A pesar de copiar y copiar millones de veces nuestras cadenas de ADN cometen muy pocos errores, y cuando rara vez lo hacen presentan mecanismos para corregirlos.

Sin embargo, presentan una dificultad y es que leen el ADN exclusivamente en una dirección. Para que te hagas una idea, es como tú, que estás leyendo estas líneas siempre de izquierda a derecha y nunca al revés (no lo intentes mucho rato del revés o acabarás japo jaja).

Nuestra molécula de ADN es larguísima. Mide hasta 2 metros si unimos todos los cromosomas de una de tus células… más largo que tú. Cuando se va a copiar, como hemos mencionado anteriormente, tiene que abrirse y separar sus cadenas. Pero esto no lo hace de una vez, sería muy inestable para la molécula, si no que se va abriendo progresivamente, en lo que denominamos burbujas de replicación. Como creo que quedará más ilustrativo con la siguiente imagen.

Replicación del ADN. Los telómeros y el envejecimiento.
Replicación del ADN. Los telómeros y el envejecimiento.

Como puedes observar en la imagen, según avanza la burbuja (que la va abriendo la proteína helicasa), la hebra de arriba va avanzando en la copia de manera continua, pero la de abajo tiene que parar y volver a iniciarse desde el punto de apertura.

La ADN polimerasa sintetiza siempre en sentido 5′ –> 3′ (esta nomenclatura procede de la estructura química de la desoxirribosa, en un lado queda expuesto el -OH unido al carbono 3 y en el otro el grupo fosfato unido al carbono 5).

La hebra superior generada de forma continua, es la hebra conductora o hebra adelantada. Mientras que, la de abajo se produce en fragmentos, llamados fragmentos de Okazaki en honor a su descubridor, y se denomina la hebra retrasada.

En la hebra retrasada, esos fragmentos se unen entre sí posteriormente, para configurar una hebra continua. Sin embargo, cuando llegamos al final, a los telómeros de los cromosomas, nos encontramos el problema.

La hebra adelantada puede terminarse de copiar hasta el extremo, pero la hebra retrasada, no tiene margen suficiente para terminar su último fragmento, por lo que pierde algo de información de la secuencia de ADN en cada copia.

Esto significa que a lo largo de la vida, nuestra células van heredando telómeros cada vez más cortos.

ADN basura en los telómeros

Hace un tiempo, en este blog escribí sobre el ADN basura, puedes encontrar más información aquí.

Existen numerosas secuencias en el ADN que no son genes, es decir, no codifican para formar proteínas. De hecho, se estima que la gran mayoría de nuestro ADN no es codificante, por encima de un 90%. Algunas de estas secuencias no codificantes tenemos muy clara su función: actúan de puntos de anclaje a las polimerasas, regulan la activación o silenciamento de genes, o como el caso que nos ocupa, forman secuencias repetidas que puedan perderse o mutarse sin alterar las secuencias codificantes que nos interesan.

Una de las partes del cromosoma que más «ADN basura» contiene son los telómeros. Si añadimos secuencias de nucleótidos repetidas que no trascriban para nada y puedan perderse sin temor, solucionamos nuestro problema con el acortamiento de telómeros.

Los telómeros y el envejecimiento 2

Los telómeros y el envejecimiento

A pesar de lo descrito en el apartado anterior, no todo es tan fantástico. Las secuencias de ADN basura parecen solucionar el acortamiento de los telómeros, pero esto no deja de ser una secuencia finita. Tras sucesivas replicaciones de ADN y divisiones celulares, estas secuencias pueden mermarse tanto que las células sufren un envejecimiento de su genoma.

El acortamiento de lo telómeros puede desembocar en una inestabilidad cromosómica, la pérdida de totipotencialidad de las células madre, alteraciones epigenéticas, etc.

Un ejemplo de este envejecimiento precoz se observó en el primer animal clonado de la historia, la oveja Dolly.

La oveja Dolly fue clonada introduciendo en un ovocito un núcleo que contenía la información genética de la oveja que se quería clonar. De esta manera, tras anidarse este ovocito en una madre huésped nació la oveja Dolly, exactamente idéntica a la donante del núcleo.

Idéntica en todo, salvo en su esperanza de vida. La oveja Dolly murió bastante más joven que la oveja donante, ya que heredó su acortamiento de telómeros. Fue sacrificada a los 6 años de edad tras detectársele una grave enfermedad pulmonar y artrosis impropias para su edad.

La célula embrionaria tenía características de embrión pero con un núcleo adulto, que ya había comenzado a sufrir los acortamientos teloméricos.

La oveja Dolly heredó el acortamiento de los telómeros
La oveja Dolly heredó el acortamiento de los telómeros

La telomerasa

En el año 1985 se descubrió la enzima telomerasa. Fue descubierta por las científicas Elizabeth Blackbourn y Carol Greider, mientras realizaban estudios en el protozoo Tetrahymena. Este descubrimiento, les llevó a recibir el premio nobel de Medicina en 2009.

La telomerasa es una enzima que permite replicar las secuencias repetidas de ADN telomérico para alargarlo. De esta forma alarga la vida de las células, ya que aunque vayan acortando sus telómeros, la telomerasa los va reponiendo.

El papel de la telomerasa en enfermedades

En algunos tipos de células tumorales, se ha observado que se benefician de actividad telomerasa para no perder los telómeros en las rápidas replicaciones celulares que realizan para crear la masa tumoral, asegurándose la continuidad.

Sin embargo, es de recibo comentar que la telomerasa no transforma a las células en células tumorales. Es necesaria para su continuidad pero no inductora de tumores. En algunos estudios, se ha observado como se puede prolongar la vida de células transgénicas o células tratadas con vectores que expresan la telomerasa, pero no se convierten en células tumorales.

Es este sentido, la telomerasa se estudia como candidata para generar dianas terapéuticas contra tumores, si se pudiera bloquear selectivamente para estás células malignas.

En contraposición, se han detectado enfermedades raras por alteraciones congénitas en el gen de la telomerasa, que constituyen una manifestación temprana de enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Son las enfermedades agrupadas dentro del síndrome telomérico, como disqueratosis congénita, anemia aplásica o fibrosis pulmonar.

Experimentos con ratones que presentan telomeros o telomerasa alterados

En ratones knockout para el gen de la telomerasa, se observa que el envejecimiento sobreviene de manera temprana, aunque sin embargo, son más resistentes al cáncer, ya que sin la telomerasa no sobreviven las células tumorales.

En ratones transgénicos con los telómeros más largos de lo normal también se observa un retraso de su envejecimiento, protección frente al cáncer y prolongación de su vida de manera significativa.

Paradigma de la eterna juventud

No se han detectado genes que determinen el envejecimiento, parece que nuestras células no están programadas para envejecer como tal.

Como reflexión personal, la vida eterna probablemente supondría un grave problema para la evolución de la especie, ya que alimentaría la sobrepoblación humana de manera exponencial, si se reduce la morbilidad de la población. Toda especie presenta un límite de crecimiento, ya que al final, terminan por escasear los recursos.

Por otro lado, existe el bonito desafío científico de lograr identificar aquellos genes que nos mantienen jóvenes durante la edad apta para la reproducción. Si eso fuera posible estaríamos muy cerca de conseguir prolongar con éxito nuestra esperanza de vida y con ello, retrasar la aparición de enfermedades.

Bibliografía

Bernades de Jesús, B, Blasco, M. (2011). Aging by Telomere Loss Can Be Reversed. Cell Stem Cell. VOLUME 8, ISSUE 1, P3-4. Disponible en: https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S1934-5909%2810%2900708-3

Bernades de Jesús, B., Vera, E., Schneeberger, K., Tejera, MA., et al. (2012). Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol Med, 4, 691–704

Blasco, M. (2018). Ponencia: Telómeros como dianas terapéuticas en cáncer y envejecimiento. IMIBIC Córdoba. Disponible en: https://www.youtube.com/watch?v=OIEDo4egssE

Tomas-Loba, A., Flores, I., Fernandez-Marcos, P.J., Cayuela, M.L., Maraver, A., Tejera, A., Borras, C., Matheu, A., Klatt, P., Flores, J.M., et al. (2008).Cell, 135, 609–622.

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